Le Nobel pour CRISPR/Cas9 ! Certes, mais c’est quoi, krispeurkassnaïne ?

Le prix Nobel de chimie 2020 a été attribué ce 7 octobre à la française Emmanuelle Charpentier et à l’étasunienne Jennifer Doudna… Un duo qui était dans la « shortlist » de tous les pronostiqueurs du Nobel depuis de longues années ! En effet, les journalistes consciencieux aiment bien prendre un peu d’avance dans la rédaction leurs articles sur les « prix Nobel », et jouent de leur boule de cristal pour anticiper ce que la Suède et le mois d’octobre vont mettre à l’honneur et dans l’actu…

Et les travaux de ce duo de généticiennes allait, forcément, un jour où l’autre, décrocher la timbale ^[1]. Du temps où j’officiais en tant que chroniqueur pour le Magazine de la Santé, j’avais préparé un petit topo explicatif destiné à l’antenne. Topo qui, finalement, s’était transformé en article (sobrement intitulé « Remplacer un gène par un autre : aussi simple que de prononcer « CRISPR/Cas9 », ou presque« , ce qui résume bien le sujet ma foi).

J’y notais d’ailleurs, sans trop prendre de risque, que le duo Charpentier et Doudna était « un prix Nobel en puissance… pour peu que les applications humaines tant espérées se concrétisent un jour ! » Nous y voilà !

J’avais eu le plaisir de rencontrer Emmanuelle Charpentier en mars 2016 lors de son passage dans l’émission, qui avait jeté un coup d’oeil audit article et n’y avait pas trouvé trop à y redire 🙂 ! Pfiuu !

Une version alternative de ce billet attendait sagement dans l’arrière boutique du blog, et ce jour est l’occasion où jamais de vous la proposer !

Aujourd’hui, donc, causons de cette technique de « retouche génétique » désormais incontournable… et toujours aussi imprononçable : « CRISPR/Cas9 ». Grâce à elle, les généticiens peuvent cibler une zone précise de l’ADN d’une cellule, la découper et, éventuellement, y substituer un autre fragment d’ADN. Comment donc ? ^[2] Et bien c’est tout le sujet de ce bref billet de vulgarisation, chers curionautes, dont l’ambition est de dire beaucoup en peu de mots ^[3].

Au commencement : des bactéries particulièrement résistantes au virus…

De nombreuses méthodes ont été imaginées (et expérimentées) pour remplacer une portion d’ADN par une autre, au cœur d’une cellule. Mais depuis quelques années, un procédé précis, rapide et surtout très économique, a vu le jour, supplantant peu à peu ses concurrents dans tous les laboratoires de la planète.

En 1987, des chercheurs japonais étudiant des bactéries de type Escherichia coli observent que celles-ci présentent, dans leur ADN, de longues séquences de molécules « en palindrome » (c’est-à-dire que leur enchaînement est identique que l’on parte d’une extrémité ou de l’autre, comme pour les lettres des mots kayak ou ressasser). La découverte suscite, soyons franc, assez peu d’intérêt. Il faudra attendre dix-huit ans avant que des biologistes découvrent que ces segments sont des inserts d’origine virale.

En 2007, des chercheurs européens révèlent que les bactéries porteuses de ces transformations résistent mieux que les autres aux infections virales. Il faudra attendre encore quelques années pour comprendre les grandes lignes de ce mécanisme : la protéine synthétisée à partir d’un « segment palindrome » (nous le nommerons CRISPR) se lie à une enzyme capable de sectionner l’ADN (c’est l’enzyme Cas9). Si un virus injecte dans la cellule du matériel génétique présentant une portion complémentaire à notre CRISPR, celui-ci vient s’y accoler… et l’enzyme y opère une découpe franche. L’ADN viral est brisé, la menace neutralisée.

Quelques généticiens se sont alors pris à rêver… Etait-il envisageable d’accoupler à l’enzyme Cas9 autre chose qu’un « détecteur de matériel génétique viral » ? Par exemple, du matériel génétique humain, correspondant à des gènes mutés responsables de maladies ?

Facile à dire… et – pour peu que suffisamment de chercheurs s’arrachent les cheveux pour définir le bon protocole expérimental pendant environ cinq ans – facile à faire ! En 2012, les chercheuses Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna relevèrent le défi.

Et, dans leurs éprouvettes, parviennent finalement au succès qui leur vaut, aujourd’hui, les lauriers suédois.

Voilà comment se passe les choses. Attention, ça va très vite : la partie « détecteur » s’apparie avec l’ADN cellulaire, et guide la partie Cas9, qui sectionne. L’ADN est rapidement réparé par divers mécanismes cellulaires usuels, l’élément manquant se trouvant remplacé par une séquence aléatoire. C’est simple, précis, rapide efficace… A l’aide de ces « ciseaux génétiques » (surnom rapidement adopté dans la presse de vulgarisation), le génie génétique pouvait entrer dans une nouvelle ère.

A la date où j’écrivais ces lignes (2016), plus de 1.500 études avaient déjà mobilisé CRISPR/Cas9 !

En 2013, se succèdent des publications scientifiques annonçant l’éradication de gènes portant des mutations délétères, dans des cellules cultivées en laboratoire. L’expérience réussit également in vivo, notamment sur des mouches et des poissons zèbres. L’année suivante, des chercheurs chinois annonçaient avoir modifié la cellule née de la rencontre d’un ovule et d’un spermatozoïde de macaque avec cette technologie. Après de nombreux essais, 29 embryons ainsi modifiés ont été insérés dans l’utérus de femelles macaques, l’expérience se concluant par la naissance de jumeaux chez lesquels une partie des gènes ciblés (deux sur trois) avait efficacement été éliminée.

Le mois suivant, des chercheurs du Massachussetts Institute of Technology utilisaient le procédé « CRISPR/Cas9 » pour guérir des souris adultes d’une anomalie génétique rare touchant le foie, la tyrosinémie. Les biologistes ont ici modifié un petit nombre de cellules hépatiques anormales qui, une fois « corrigées », ont proliféré en proportion suffisante pour cesser de traiter les animaux malades.

Ces premiers succès en appelèrent des centaines d’autres. Énumérer la liste des découvertes issues de CRISPR/Cas9 est un travail de mémorialiste que je laisse d’autant plus volontiers à d’autres vulgarisateurs que, depuis quatre ans, j’en ai largement perdu le compte…

Et l’éthique, mec ?

Mais une technologie avec de grands pouvoirs impliquent, non, pas « de grandes responsabilités », enfin oui, si, justement… mais j’allais écrire « son lot de tentations et d’irresponsables qui y cèdent bien volontiers ».

En avril 2015, des scientifiques chinois annoncèrent avoir réalisé la première modification génétique d’embryons humains (non-viables). Une frontière éthique a ici été franchie, qui a suscité énormément de réactions et de commentaires.

L’année suivante, les deux découvreuses de CRISPR/Cas9 s’exprimèrent sur ces questions éthiques. Dans un entretien à l’AFP daté de mars 2016, Jennifer Doudna expliquait ainsi que « comme pour toute technologie, il peut y avoir un voyou [qui cherche à s’en servir] ». Mais, sans même parler de « voyous », la généticienne mettait en garde contre « un risque de surexcitation autour de cet outil, qui pourrait conduire des gens, même bien intentionnés, à pratiquer des expériences susceptibles d’avoir des effets inattendus ».

« J’espère que la communauté scientifique va accepter de procéder suffisamment lentement pour éviter de mauvaises choses », vœupieuxisait-elle ^[4].

Interrogée sur l’autorisation, en février 2016 par le Royaume-Uni, du recours à CRISPR-Cas9 sur des embryons humains pour des recherches autour de la prévention des fausses couches, Jennifer Doudna jugeait « en tant que scientifique […] que c'[était] probablement une bonne chose [puisque c’était, ici,] à des fins de recherche. »

« Mais je ne soutiens absolument pas l’usage clinique qui pourrait être fait de cet outil sur l’embryon humain, par exemple pour créer une personne », insistait-elle. Dans la suite de l’entretien à l’AFP, elle estimait que fabriquer des bébés sur mesure, en sélectionnant leurs caractères physiques ou intellectuels, ne serait « certainement pas une bonne chose. Mais je pense que la tentation va croître à mesure que les techniques s’amélioreront »…

Quatre ans plus tard, aucune dérive majeure n’a encore fait la une de la presse. Enfin… presque. C’est bien joli d’exhumer un billet de 2015/2016 des archives, mais faudrait voir à ne pas oublier l’éléphant au milieu de la pièce. En effet, quelques dizaines de minutes après la publication de ce billet « version 2016 à peine ripolinée », un curionaute m’a fait remarquer en commentaire que ahem, quand même, j’aurais pu causer de « Lulu et Nana ». C’est pas parce que c’est un billet ressorti des cartons que, hein, bon, voilà quoi.

C’est tout à fait pas faux. Lulu et Nana, donc ^[5].

Lulu et Nana, donc

Fin novembre 2018, le chinois He Jiankui a annoncé avoir utilisé CRISPR/Cas9 sur des embryons humains, histoire d’insérer dans leur génome une mutation du gène CCR5 connue pour conférer une résistance au VIH. Deux jumelles naquirent suite à cette intervention, Lulu et Nana. Comme vous vous en doutez, le dossier a fait grand bruit à l’époque, et les discussions sur son volet éthique ont été houleuses. Mais le plus intéressant, ou le plus triste, au choix, reste ce que l’on apprit un an plus tard : des mutations imprévues sont survenues suite au « coup de ciseaux » supposément super-précis de CRISPR/Cas9. Un très bon article du Temps résume toute l’affaire et, alerte divulgâchage, ça n’est pas bien glorieux. Fin 2019, He Jiankui a été condamné à trois ans de prison pour s’être ainsi allégrement contrefoutu des potentielles conséquences de ses actes.

Voilà donc. Mis à part ça, pour reprendre ce que je disais plus haut, quatre ans plus tard, aucune autre dérive majeure n’a encore fait la une de la presse. Mais cette bonne année pourrie qu’est 2020 n’étant pas finie…

– Tut tut tut, Cassandre, j’espère que tu ne comptes pas finir ta phrase.

– Mais je…

– T’as eu bon sur le Nobel, donc on ne va pas prendre de risques avec d’autres prophéties, gros malin.

– Mais j…

– Tutututut.

– M…

– TUT.

– …

– J’ai dis « TUT ». Voilà. Joyeux Nobel à mesdames Charpentier et Doudna, et bonne après-midi à tous les curionautes !

– OuimaislesprixNobelsontunprismedéformantquidonneuneidéefaussedelafaçondontlessciencessefontetj…

BLAM !

Rideau. ^[6]

@curiolog

La rédaction de ces articles est possible… grâce à vous. Les dons des contributeurs uTip, même les plus petits, me permettent de dégager du temps pour produire des billets sourcés et argumentés. Trois façons de soutenir le travail fourni pour curiologie.fr :

• partagez-le !
• vulgarisateurs, journalistes ? citez-le explicitement quand il vous est utile ou vous inspire…
• http://utip.io/curiolog

Notes

[1] La méthode CRISPR/Cas9 a très rapidement enthousiasmé le monde de la recherche . La revue Science l’avait déjà distinguée en 2013 comme l’une des avancées scientifiques les plus importantes de l’année et lui avait plus tard décerné le titre de « percée de 2015 ». Elles ont depuis été inondées de récompenses scientifiques et populaires prestigieuses. Le TIME les a désignées en avril 2015 comme deux des 100 personnalités les plus influentes de la planète, dans la catégorie « pionniers ».

[2] Et comment donc qui, je vous prie ?

[3] Digressions exceptées, ça va sans dire.

[4] Du verbe vœupieuxiser, « qui fait un vœu pieux ». Bien sûr que ça existe pas, vous-en connaissez beaucoup des verbes avec un e dans l’o dedans ? Oui ? Non ? En tout cas pas celui-là. *

[5] Et je me surprends ainsi à CRISPR/Cas9-er mon propre article pour y insérer un paragraphe. Tant d’inception a de quoi me leonardodicapriser.

[6] Sur le pourquoi les Nobel c’est caca, vous pouvez jeter un coup d’œil page 107 de Santé, science, doit-on tout gober ? (et ses notes de bas de page) !

Et pour approfondir le sujet…

…deux émissions que je n’ai pas encore écouté, MAIS dont j’ai toutes les raisons d’anticiper les grandes qualités didactiques (au vu de ce que les équipes autrices produisent à l’accoutumée) :

• CRISPR, la mutagenèse qui croustille (Podcast Science)
• Crispr-Cas9 : le ciseau moléculaire à la croisée des chemins (La Méthode Scientifique / France Culture)